eng
Выпуск #6/2014
Г.Гареев, В.Лучинин
Применение терагерцевого излучения в биологии и медицине
Применение терагерцевого излучения в биологии и медицине
Просмотры: 5315
Терагерцевый диапазон занимает промежуточное положение между микроволновым и оптическим участками спектра электромагнитных волн. В этом диапазоне находятся линии вращательных переходов молекул, а также колебательные и колебательно-вращательные переходы больших молекул, в том числе, органических, что открывает возможности как для их исследования, так и для селективного воздействия на них.
Теги: nanoparticles nano-sized imaging contrast agents spectroscopy terahertz radiation наноконтрастные агенты наночастицы спектроскопия терагерцевое излучение
Вследствие малой энергии квантов ТГц излучение сравнительно безопасно для живых организмов и может быть использовано для выявления патологий и инородных образований методами ТГц томографии. Например, ТГц спектроскопия во временной области (time-domain) основана на применении широкополосных когерентных импульсов и позволяет выявлять характерные спектральные особенности ("отпечатки пальцев") различных молекул, что важно для обнаружения и идентификации опасных химических веществ, наркотиков, проведения экспресс-анализа состава выдыхаемых газов с целью диагностики заболеваний, а также контроля качества пищевых и сельскохозяйственных продуктов.
Многие процессы в жидкостях происходят в ТГц диапазоне и могут зондироваться ТГц волнами. ТГц спектроскопия позволяет получить информацию о структуре и динамике белков. Многие аминокислоты можно выделить на основе их ТГц спектра, особенно в кристаллической форме. ТГц спектры индивидуальных пар ДНК позволяют понять динамику биопроцессов. Возможно проведение безмаркерных (label-free) измерений взаимодействия белков для изучения клеточной активности. Различия во влажности тканей, строении и химическом составе эффективно определяются с использованием ТГц волн, поскольку последние сильно поглощаются водой, что может использоваться для ранней диагностики болезней.
В табл.1 отмечены основные особенности ТГц излучения, а в табл.2 представлены современные источники (излучатели) ТГц волн.
ТГц излучение в биоаналитике
Известны исследования [1] применения ТГц излучения для распознавания белковых структурных состояний, мониторинга рецепторных связей, выполнения безмаркерного секвенирования ДНК, визуализации и каталогизации поглощения и контрастного механизма в тканях, исследования радиационных эффектов в биопроцессах и образцах. Поскольку энергия фотонов мала (1–12 мэВ), то повреждение клеток или тканей вследствие тепловых эффектов незначительно (сильное резонансное поглощение маловероятно). В то же время эти энергии согласуются с молекулярными вибрационными, торсионными и либрационными модами в жидкостях и твердых телах, что важно для спектроскопии. При прохождении ТГц излучения через ткани доминирует механизм рассеяния Мая-Тиндаля, а не Рэлея, который характерен для ИК и видимого диапазонов, так как размер клетки много меньше длины волны. При этом наиболее важные свойства материалов – электрическая восприимчивость и объемная проводимость. При взаимодействии ТГц излучения с биоматериалами происходит сильное поглощение из-за диэлектрической поляризации, что следует из релаксационной модели Дебая в полярных жидкостях до 1 ТГц (экспоненциальная зависимость прохождения мощности Pout/Pin=e-αx, коэффициент поглощения α более 500 см-1 на 3 ТГц или свыше 2000 дБ/см). На рис.1 и 2 показаны спектры поглощения и преломления деионизованной воды, кожи, жировой и мышечной тканей [2].
Кровь имеет низкочастотное удельное сопротивление до 140 Ом∙см и, следовательно, характеризуется потерями даже без учета поглощения воды. Типичные ткани: жир, кора головного мозга, печень, мышцы – имеют более высокое удельное сопротивление (более 1000 Ом∙см), по крайней мере до мегагерцовых частот. Поскольку реально материалы состоят из проводящих и непроводящих частиц в суспензии или слоях, высокочастотные параметры будут отличаться. Однако эти различия малы на общем высоком уровне поглощения (согласно [3], при 120 ГГц коэффициент поглощения составил 75, 71, 79, 83 см-1 для крови, сыворотки, солевого раствора и питательной среды).
Переходя от поглощения к отражению, можно наблюдать гораздо более информативную картину. Например, показатель преломления дистиллированной воды (1,33 в видимом диапазоне) меняется от 80 (1 ГГц) до 2 (1 ТГц), как и крови, а также тканей. Таким образом, для идентификации типов тканей более актуально измерение частотного спектра отражения, чем поглощения. В то же время высокий коэффициент поглощения, который ограничивает проникновение ТГц излучения через ткани, позволяет получить высокий контраст между тканями с разным содержанием воды. Это важно, например, при обследовании степени ожогов на некротических образцах кожи и морфологии опухолей.
ТГц спектроскопия весьма актуальна, например, при сравнении сигнатур отражения или поглощения образцов, подверженных химическим или физическим изменениям, таким, как различия конформных состояний, изменение плотности или поляризации, дегидрации, температуры.
Также перспективны измерения авидин-биотиновой связи [4] и ДНК гибридизации [5]. Авидин-биотиновая связь используется в биотехнологии для закрепления производимых белков к поверхностям в селективной хроматографии, транспортировке лекарств, флуоресцентной маркировке. Процесс связывания приводит к изменению показателя преломления поверхностной пленки, что изменяет отражение ТГц луча. Аналогичное изменение преломления происходит, когда ДНК гибридизируется в растворе. Более сложно количественное определение конформных изменений состояний свертков или сгибов молекулярных цепочек.
Исследование родопсина особенно интересно, позволяя выполнять в реальном времени мониторинг изменений после подбора соответствующих частот [6]. Помимо молекулярных сигнатур (на основе ТГц спектроскопии) уже сделаны каталоги изображений (ТГц видение) нормальных и поврежденных тканей в диапазоне 500–1500 ГГц [3].
ТГц излучение в медицине и фармацевтике
Одно из наиболее актуальных применений ТГц излучения в медицине – раннее обнаружение и диагностика болезней. В качестве успешных примеров можно назвать идентификацию кариеса [7], оценку степени ожогов кожи [8], контроль заживления и рубцевания ран [9], обнаружение субдермальной карциномы [9]. Прозрачность материалов в ТГц диапазоне позволяет обследовать рану без снятия гипса или бинтов. ИК и микроволновая термография используются в неврологии, онкологии, ревматологии, офтальмологии, кардиологии, дерматологии и хирургии. Для формирования теплового изображения требуется разрешение менее 0,1 К. Типичные градиенты температур в коже (от внутренней к внешней поверхности) составляют 0,2–0,5 К/мм [10]. Современные неохлаждаемые тепловые ИК-камеры на микроболометрах имеют разрешение менее 0,04 К
при частоте кадров 30 Гц. В ТГц диапазоне такое разрешение пока не достигнуто. Однако преимущество ТГц камеры – проникающая способность, то есть возможность получения 3D-изображения (в частности возможность обнаружения подкожных "горячих" областей). Кроме того, ТГц видение дает возможность идентификации болезней в дыхательной, пищеварительной, сосудистой системах посредством эндоскопии или введения катетера. Благодаря различию отражательных сигнатур тканей уже получены результаты применения ТГц систем для выявления областей атеросклероза, образования бляшек, жировых слоев, рубцов, и других эндотелиальных аномалий [2].
Со времени изобретения первых субмиллиметровых генераторов в середине 1960-х годов исследуются возможные вредные воздействия ТГц излучения на здоровье. Причем изучались не только тепловые эффекты (нагрев тканей), но и информационные [11], включая проницаемость и адгезию клеточной мембраны, синтез АТФ, иммунную реакцию, скорость метаболизма, возбуждение рецепторов центральной нервной системы, электрическое воздействие на кору головного мозга, и многие другие биологические функции, а также положительное терапевтическое влияние субмиллиметрового излучения. Были обнаружены эффекты "памяти", когда изменения состояний воды или влагосодержащей ткани сохранялись в течение 10 мин после облучения. В 1968 году Фролих одним из первых предсказал ТГц клеточный резонанс [12]. Обширные исследования в этой области проводились в России [13].
Поскольку в белках и олигонуклеотидах обнаружены резонансные моды, возможно воздействие ТГц излучения на клеточные и субклеточные процессы. При ТГц облучении на резонансных частотах возможны изменения молекулярной или кристаллической структуры вещества, следовательно, могут создаваться материалы с новыми свойствами. Например, функции биомолекулярных белков изменяются в зависимости от их формы. Такие белки включают прионы, инфекционные агенты, которые обуславливают так называемое коровье бешенство (bovine spongiform encephalopathy) – нейродегенеративную болезнь скота. Нормальные молекулы прио-нов состоят из 4-х спиральных структур (α-helices), а в аномальных прионах 2α-спирали размотаны в β-листы. В настоящее время разрабатывается инновационная методика, позволяющая трансформировать аномальные прионы в нормальные молекулы при ТГц облучении [14].
Бурное развитие нанотехнологий стимулирует расширение областей применения ТГц излучения как с точки зрения разработки новых источников, прием-ников, волноводов, так и создания наноконтрастных агентов для ТГц видения [15]. Наноконтрастные агенты служат для увеличения контраста изображения здоровых и патологических областей ткани или молекул. В их качестве могут применяться сферические частицы, углеродные нанотрубки, фуллерены, квантовые точки, наностержни, нанооболочки (nanoshells), наноклетки (nanocages), нанопроволоки, различные металлические и оксидные наночастицы. Наночастицы, способные создавать поверхностные плазмоны (плазмонные наночастицы), особенно интересны для терапии и видения [15]. Наиболее востребованный для биоприменений металл – золото, ввиду его биосовместимости, сильного рассеяния вблизи резонансных частот локальных поверхностных плазмонов (LSP), способности акцептовать биоконъюнктивные процессы [16].
Методика наноконтрастных агентов позволяет реализовать эффект гипертермии [17], который происходит вследствие поверхностноплазмонных поляритонов (SPP) при облучении наночастиц ближневолновым ИК лазером. Как результат этого эффекта, температура воды в раковых клетках (которые зондируются наночастицами) растет, и, поскольку ТГц сигнал чувствителен к изменению температуры воды, раковые клетки могут зондироваться и визуализироваться (рис.3) [17].
В исследованиях нанокомпозитов из гидрооксиапатита золота и золотых наностержней (GNRs) было показано, что контрастные агенты могут усиливать чувствительность к ТГц сигналам и быть ограничены раковыми клетками, а значит, могут быть нацелены на раковые опухоли [18]. Также в качестве контрастных агентов для ТГц видения были исследованы наночастицы из оксида гадолиния (Gd2O3) [19]. Результаты показали, что эти частицы поглощают ТГц волны на три порядка выше, чем вода, и позволяют реализовать медицинское ТГц видение. Поскольку наночастицы из оксида гадолиния уже использовались для магнитно-резонансного видения (MRI), они дают возможность комбинировать методы. Одновременное применение наночастиц и для ТГц видения, и в качестве гипертермальных терапевтических агентов, позволит реализовать как диагностику на ранних стадиях рака, так и терапию. Более того, методика ТГц видения может использоваться для мониторинга доставки лекарств, а применение ИК-лазера вместе с ТГц методикой открывает горизонты для практической ТГц эндоскопии [20].
Импульсная ТГц спектроскопия используется для исследований и неразрушающего контроля мультикомпонентных медицинских препаратов в форме таблеток [21]. Схема экспериментальной установки показана на рис.4. В частности, были получены ТГц изображения распределения полиморфных форм фамотидиновых связей с D-маннитолом и определены вибрационные моды пиков в спектрах фамотидиновых полиморфных форм. Измерения проводились при температурах от 77 до 298 К. На рис.5 [21] показаны ТГц спектры пропускания разных форм фамотидина при различных температурах. На рис.6 [21] показаны ТГц спектроскопические изображения спрессованных таблеток диаметром 10 мм и толщиной 2 мм, содержащих фамотидиновые полиморфные формы А и В, а также D-маннитол, измеренные при температуре 220 К и 298 К.
Весьма актуальное применение импульсной ТГц спектроскопии и видения – диагностика глиомы головного мозга [22]. На рис.7 показана схема ТГц спектроскопии во временной области. В частности, в диапазоне частот 0,2–2 ТГц были исследованы нормальные и пораженные клетки головного мозга, помещенные в парафиновые капсулы. На рис.8 [22] показаны спектры преломления и поглощения нормальных и пораженных клеток головного мозга.
Технические перспективы
Дальнейший прогресс в развитии ТГц систем для биомедицинских исследований зависит, в первую очередь, от разработок источников и приемников ТГц излучения с улучшенными характеристиками (мощность излучения, чувствительность, спектральный диапазон, рабочая температура, энергопотребление, массогабаритные параметры). Среди наиболее перспективных направлений – квантовокаскадные и графеновые лазеры, а также фотопроводящие антенны с плазмонными наноэлектродами. Все эти приборы не требуют криогенных систем охлаждения и обладают возможностью регулировки рабочей частоты и ширины спектра, а главное – могут работать как в режиме излучателей, так и в режиме приемников (детекторов).
Литература
Siegel P. Terahertz Technology in Biology and Medicine. – IEEE Trans. On Microwave and Techniques, v. 52, No.10, 2004.
Fitzgerald A., et al. Catalogue of human tissue optical properties at terahertz frequencies. – J. Biol. Phys., v. 29, No. 2/3, 2003.
Giovenale E., et al. Absorption and diffusion measurements of biological samples using THz free electron laser. – J. Biol. Phys., v. 29, No. 2/3, 2003.
Mickan S., et al. Label-free bioaffinity detection using thz technology. – Phys. Med. Biol., v. 47, No. 21, 2002.
Bolivar P., et al. Label-free probing of genes by time domain thz sensing. – Phys. Med. Biol., v. 47, No. 21, 2002.
Markelz A., et al. THz time domain spectroscopy of biomolecular conformational modes. – Phys. Med. Biol., v. 47, No. 21, 2002.
Crawley D., et al. THz pulse imaging: A pilot study of potential applications in dentistry. – Caries Res., v. 37, No. 5, 2003.
Mittleman D. THz imaging, in sensing with THz radiation. – Ed. Berlin, Germany: Springer-Verlag, p. 117–153, 2003.
Woodward R., et al. THz pulse imaging in reflection geometry of skin tissue using time domain analysis technique. – Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng., v. 4625, p. 160–169, 2002.
Jones B. A reappraisal of use if IR thermal image analysis in medicine. – IEEE Trans. Med. Imag., v. 17, pp. 1019–1027, 1998.
Beltskij O. and Lebedeva N. Current concepts on the mechanisms of action of low-intensity mm waves on biological objects. – Online Journal of United Phys. Soc., Russian Federation, v. 4, 2001.
Frohlich H. Long range coherence and energy storage in biological systems. – Int. Quantum Chem., v. 2, p. 641–649, 1968.
Pakhomov A., et al. Current state and implications of research on biological effects of mm waves: A review of the literature. – Bioelectromagnetics, v. 19, No. 7, p. 393–413, 1998.
Otani C. Applying thz waves to future technologies. www.rikenresearch.riken.jp/eng/frontline.
Sirotkina M., et al. Continuous optical coherence tomograthy monitoring of nanoparticles accumulation in biological tissues. – J. Nanopart Res., 13 (1), 2011.
Tseng H., et al. Au nanorings for enhancing absorption and backscattering monitored with optical coherence tomography. – Nanotechnology, 21 (29), 2010.
Son J. THz electromagnetic interactions with biological matter and theis applications. – J. Appl. Phys., 105 (10), 2009.
Oh S., et al. Nanoparticle contrast agents for THz medical imaging. – 33rd int. conference on IR and mm waves and the 16th int. conference on THz electronics, 15–19 September 2008, Pasadena.
Oh S., et al. Nanoparticle-enabled THz imaging for cancer diagnosis. – Opt. Express, 17 (5), 2009.
Oh S., et al. Molecular imaging with THz waves. – Opt. Express, 19 (5), 2011.
Ajito K., et al. Nondestructive Multicomponent THz Chemical Imaging Of Medicine In Tablets. – Journal Of Electrochemical Society, 161 (9), 2014.
Meng K., et al. THz pulsed spectroscopy of parafin-embedded brain glioma. – Journal Of Biomedical Optics, 19 (7), 2014.
Многие процессы в жидкостях происходят в ТГц диапазоне и могут зондироваться ТГц волнами. ТГц спектроскопия позволяет получить информацию о структуре и динамике белков. Многие аминокислоты можно выделить на основе их ТГц спектра, особенно в кристаллической форме. ТГц спектры индивидуальных пар ДНК позволяют понять динамику биопроцессов. Возможно проведение безмаркерных (label-free) измерений взаимодействия белков для изучения клеточной активности. Различия во влажности тканей, строении и химическом составе эффективно определяются с использованием ТГц волн, поскольку последние сильно поглощаются водой, что может использоваться для ранней диагностики болезней.
В табл.1 отмечены основные особенности ТГц излучения, а в табл.2 представлены современные источники (излучатели) ТГц волн.
ТГц излучение в биоаналитике
Известны исследования [1] применения ТГц излучения для распознавания белковых структурных состояний, мониторинга рецепторных связей, выполнения безмаркерного секвенирования ДНК, визуализации и каталогизации поглощения и контрастного механизма в тканях, исследования радиационных эффектов в биопроцессах и образцах. Поскольку энергия фотонов мала (1–12 мэВ), то повреждение клеток или тканей вследствие тепловых эффектов незначительно (сильное резонансное поглощение маловероятно). В то же время эти энергии согласуются с молекулярными вибрационными, торсионными и либрационными модами в жидкостях и твердых телах, что важно для спектроскопии. При прохождении ТГц излучения через ткани доминирует механизм рассеяния Мая-Тиндаля, а не Рэлея, который характерен для ИК и видимого диапазонов, так как размер клетки много меньше длины волны. При этом наиболее важные свойства материалов – электрическая восприимчивость и объемная проводимость. При взаимодействии ТГц излучения с биоматериалами происходит сильное поглощение из-за диэлектрической поляризации, что следует из релаксационной модели Дебая в полярных жидкостях до 1 ТГц (экспоненциальная зависимость прохождения мощности Pout/Pin=e-αx, коэффициент поглощения α более 500 см-1 на 3 ТГц или свыше 2000 дБ/см). На рис.1 и 2 показаны спектры поглощения и преломления деионизованной воды, кожи, жировой и мышечной тканей [2].
Кровь имеет низкочастотное удельное сопротивление до 140 Ом∙см и, следовательно, характеризуется потерями даже без учета поглощения воды. Типичные ткани: жир, кора головного мозга, печень, мышцы – имеют более высокое удельное сопротивление (более 1000 Ом∙см), по крайней мере до мегагерцовых частот. Поскольку реально материалы состоят из проводящих и непроводящих частиц в суспензии или слоях, высокочастотные параметры будут отличаться. Однако эти различия малы на общем высоком уровне поглощения (согласно [3], при 120 ГГц коэффициент поглощения составил 75, 71, 79, 83 см-1 для крови, сыворотки, солевого раствора и питательной среды).
Переходя от поглощения к отражению, можно наблюдать гораздо более информативную картину. Например, показатель преломления дистиллированной воды (1,33 в видимом диапазоне) меняется от 80 (1 ГГц) до 2 (1 ТГц), как и крови, а также тканей. Таким образом, для идентификации типов тканей более актуально измерение частотного спектра отражения, чем поглощения. В то же время высокий коэффициент поглощения, который ограничивает проникновение ТГц излучения через ткани, позволяет получить высокий контраст между тканями с разным содержанием воды. Это важно, например, при обследовании степени ожогов на некротических образцах кожи и морфологии опухолей.
ТГц спектроскопия весьма актуальна, например, при сравнении сигнатур отражения или поглощения образцов, подверженных химическим или физическим изменениям, таким, как различия конформных состояний, изменение плотности или поляризации, дегидрации, температуры.
Также перспективны измерения авидин-биотиновой связи [4] и ДНК гибридизации [5]. Авидин-биотиновая связь используется в биотехнологии для закрепления производимых белков к поверхностям в селективной хроматографии, транспортировке лекарств, флуоресцентной маркировке. Процесс связывания приводит к изменению показателя преломления поверхностной пленки, что изменяет отражение ТГц луча. Аналогичное изменение преломления происходит, когда ДНК гибридизируется в растворе. Более сложно количественное определение конформных изменений состояний свертков или сгибов молекулярных цепочек.
Исследование родопсина особенно интересно, позволяя выполнять в реальном времени мониторинг изменений после подбора соответствующих частот [6]. Помимо молекулярных сигнатур (на основе ТГц спектроскопии) уже сделаны каталоги изображений (ТГц видение) нормальных и поврежденных тканей в диапазоне 500–1500 ГГц [3].
ТГц излучение в медицине и фармацевтике
Одно из наиболее актуальных применений ТГц излучения в медицине – раннее обнаружение и диагностика болезней. В качестве успешных примеров можно назвать идентификацию кариеса [7], оценку степени ожогов кожи [8], контроль заживления и рубцевания ран [9], обнаружение субдермальной карциномы [9]. Прозрачность материалов в ТГц диапазоне позволяет обследовать рану без снятия гипса или бинтов. ИК и микроволновая термография используются в неврологии, онкологии, ревматологии, офтальмологии, кардиологии, дерматологии и хирургии. Для формирования теплового изображения требуется разрешение менее 0,1 К. Типичные градиенты температур в коже (от внутренней к внешней поверхности) составляют 0,2–0,5 К/мм [10]. Современные неохлаждаемые тепловые ИК-камеры на микроболометрах имеют разрешение менее 0,04 К
при частоте кадров 30 Гц. В ТГц диапазоне такое разрешение пока не достигнуто. Однако преимущество ТГц камеры – проникающая способность, то есть возможность получения 3D-изображения (в частности возможность обнаружения подкожных "горячих" областей). Кроме того, ТГц видение дает возможность идентификации болезней в дыхательной, пищеварительной, сосудистой системах посредством эндоскопии или введения катетера. Благодаря различию отражательных сигнатур тканей уже получены результаты применения ТГц систем для выявления областей атеросклероза, образования бляшек, жировых слоев, рубцов, и других эндотелиальных аномалий [2].
Со времени изобретения первых субмиллиметровых генераторов в середине 1960-х годов исследуются возможные вредные воздействия ТГц излучения на здоровье. Причем изучались не только тепловые эффекты (нагрев тканей), но и информационные [11], включая проницаемость и адгезию клеточной мембраны, синтез АТФ, иммунную реакцию, скорость метаболизма, возбуждение рецепторов центральной нервной системы, электрическое воздействие на кору головного мозга, и многие другие биологические функции, а также положительное терапевтическое влияние субмиллиметрового излучения. Были обнаружены эффекты "памяти", когда изменения состояний воды или влагосодержащей ткани сохранялись в течение 10 мин после облучения. В 1968 году Фролих одним из первых предсказал ТГц клеточный резонанс [12]. Обширные исследования в этой области проводились в России [13].
Поскольку в белках и олигонуклеотидах обнаружены резонансные моды, возможно воздействие ТГц излучения на клеточные и субклеточные процессы. При ТГц облучении на резонансных частотах возможны изменения молекулярной или кристаллической структуры вещества, следовательно, могут создаваться материалы с новыми свойствами. Например, функции биомолекулярных белков изменяются в зависимости от их формы. Такие белки включают прионы, инфекционные агенты, которые обуславливают так называемое коровье бешенство (bovine spongiform encephalopathy) – нейродегенеративную болезнь скота. Нормальные молекулы прио-нов состоят из 4-х спиральных структур (α-helices), а в аномальных прионах 2α-спирали размотаны в β-листы. В настоящее время разрабатывается инновационная методика, позволяющая трансформировать аномальные прионы в нормальные молекулы при ТГц облучении [14].
Бурное развитие нанотехнологий стимулирует расширение областей применения ТГц излучения как с точки зрения разработки новых источников, прием-ников, волноводов, так и создания наноконтрастных агентов для ТГц видения [15]. Наноконтрастные агенты служат для увеличения контраста изображения здоровых и патологических областей ткани или молекул. В их качестве могут применяться сферические частицы, углеродные нанотрубки, фуллерены, квантовые точки, наностержни, нанооболочки (nanoshells), наноклетки (nanocages), нанопроволоки, различные металлические и оксидные наночастицы. Наночастицы, способные создавать поверхностные плазмоны (плазмонные наночастицы), особенно интересны для терапии и видения [15]. Наиболее востребованный для биоприменений металл – золото, ввиду его биосовместимости, сильного рассеяния вблизи резонансных частот локальных поверхностных плазмонов (LSP), способности акцептовать биоконъюнктивные процессы [16].
Методика наноконтрастных агентов позволяет реализовать эффект гипертермии [17], который происходит вследствие поверхностноплазмонных поляритонов (SPP) при облучении наночастиц ближневолновым ИК лазером. Как результат этого эффекта, температура воды в раковых клетках (которые зондируются наночастицами) растет, и, поскольку ТГц сигнал чувствителен к изменению температуры воды, раковые клетки могут зондироваться и визуализироваться (рис.3) [17].
В исследованиях нанокомпозитов из гидрооксиапатита золота и золотых наностержней (GNRs) было показано, что контрастные агенты могут усиливать чувствительность к ТГц сигналам и быть ограничены раковыми клетками, а значит, могут быть нацелены на раковые опухоли [18]. Также в качестве контрастных агентов для ТГц видения были исследованы наночастицы из оксида гадолиния (Gd2O3) [19]. Результаты показали, что эти частицы поглощают ТГц волны на три порядка выше, чем вода, и позволяют реализовать медицинское ТГц видение. Поскольку наночастицы из оксида гадолиния уже использовались для магнитно-резонансного видения (MRI), они дают возможность комбинировать методы. Одновременное применение наночастиц и для ТГц видения, и в качестве гипертермальных терапевтических агентов, позволит реализовать как диагностику на ранних стадиях рака, так и терапию. Более того, методика ТГц видения может использоваться для мониторинга доставки лекарств, а применение ИК-лазера вместе с ТГц методикой открывает горизонты для практической ТГц эндоскопии [20].
Импульсная ТГц спектроскопия используется для исследований и неразрушающего контроля мультикомпонентных медицинских препаратов в форме таблеток [21]. Схема экспериментальной установки показана на рис.4. В частности, были получены ТГц изображения распределения полиморфных форм фамотидиновых связей с D-маннитолом и определены вибрационные моды пиков в спектрах фамотидиновых полиморфных форм. Измерения проводились при температурах от 77 до 298 К. На рис.5 [21] показаны ТГц спектры пропускания разных форм фамотидина при различных температурах. На рис.6 [21] показаны ТГц спектроскопические изображения спрессованных таблеток диаметром 10 мм и толщиной 2 мм, содержащих фамотидиновые полиморфные формы А и В, а также D-маннитол, измеренные при температуре 220 К и 298 К.
Весьма актуальное применение импульсной ТГц спектроскопии и видения – диагностика глиомы головного мозга [22]. На рис.7 показана схема ТГц спектроскопии во временной области. В частности, в диапазоне частот 0,2–2 ТГц были исследованы нормальные и пораженные клетки головного мозга, помещенные в парафиновые капсулы. На рис.8 [22] показаны спектры преломления и поглощения нормальных и пораженных клеток головного мозга.
Технические перспективы
Дальнейший прогресс в развитии ТГц систем для биомедицинских исследований зависит, в первую очередь, от разработок источников и приемников ТГц излучения с улучшенными характеристиками (мощность излучения, чувствительность, спектральный диапазон, рабочая температура, энергопотребление, массогабаритные параметры). Среди наиболее перспективных направлений – квантовокаскадные и графеновые лазеры, а также фотопроводящие антенны с плазмонными наноэлектродами. Все эти приборы не требуют криогенных систем охлаждения и обладают возможностью регулировки рабочей частоты и ширины спектра, а главное – могут работать как в режиме излучателей, так и в режиме приемников (детекторов).
Литература
Siegel P. Terahertz Technology in Biology and Medicine. – IEEE Trans. On Microwave and Techniques, v. 52, No.10, 2004.
Fitzgerald A., et al. Catalogue of human tissue optical properties at terahertz frequencies. – J. Biol. Phys., v. 29, No. 2/3, 2003.
Giovenale E., et al. Absorption and diffusion measurements of biological samples using THz free electron laser. – J. Biol. Phys., v. 29, No. 2/3, 2003.
Mickan S., et al. Label-free bioaffinity detection using thz technology. – Phys. Med. Biol., v. 47, No. 21, 2002.
Bolivar P., et al. Label-free probing of genes by time domain thz sensing. – Phys. Med. Biol., v. 47, No. 21, 2002.
Markelz A., et al. THz time domain spectroscopy of biomolecular conformational modes. – Phys. Med. Biol., v. 47, No. 21, 2002.
Crawley D., et al. THz pulse imaging: A pilot study of potential applications in dentistry. – Caries Res., v. 37, No. 5, 2003.
Mittleman D. THz imaging, in sensing with THz radiation. – Ed. Berlin, Germany: Springer-Verlag, p. 117–153, 2003.
Woodward R., et al. THz pulse imaging in reflection geometry of skin tissue using time domain analysis technique. – Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng., v. 4625, p. 160–169, 2002.
Jones B. A reappraisal of use if IR thermal image analysis in medicine. – IEEE Trans. Med. Imag., v. 17, pp. 1019–1027, 1998.
Beltskij O. and Lebedeva N. Current concepts on the mechanisms of action of low-intensity mm waves on biological objects. – Online Journal of United Phys. Soc., Russian Federation, v. 4, 2001.
Frohlich H. Long range coherence and energy storage in biological systems. – Int. Quantum Chem., v. 2, p. 641–649, 1968.
Pakhomov A., et al. Current state and implications of research on biological effects of mm waves: A review of the literature. – Bioelectromagnetics, v. 19, No. 7, p. 393–413, 1998.
Otani C. Applying thz waves to future technologies. www.rikenresearch.riken.jp/eng/frontline.
Sirotkina M., et al. Continuous optical coherence tomograthy monitoring of nanoparticles accumulation in biological tissues. – J. Nanopart Res., 13 (1), 2011.
Tseng H., et al. Au nanorings for enhancing absorption and backscattering monitored with optical coherence tomography. – Nanotechnology, 21 (29), 2010.
Son J. THz electromagnetic interactions with biological matter and theis applications. – J. Appl. Phys., 105 (10), 2009.
Oh S., et al. Nanoparticle contrast agents for THz medical imaging. – 33rd int. conference on IR and mm waves and the 16th int. conference on THz electronics, 15–19 September 2008, Pasadena.
Oh S., et al. Nanoparticle-enabled THz imaging for cancer diagnosis. – Opt. Express, 17 (5), 2009.
Oh S., et al. Molecular imaging with THz waves. – Opt. Express, 19 (5), 2011.
Ajito K., et al. Nondestructive Multicomponent THz Chemical Imaging Of Medicine In Tablets. – Journal Of Electrochemical Society, 161 (9), 2014.
Meng K., et al. THz pulsed spectroscopy of parafin-embedded brain glioma. – Journal Of Biomedical Optics, 19 (7), 2014.
Отзывы читателей
